Giải thích cơ chế epigenetics và cách mà các biến đổi epigenetic có thể ảnh hưởng đến thế hệ con cháu mà không làm thay đổi trình tự ADN.

Epigenetics (dịch đại di truyền học) nghiên cứu những cơ chế “điều khiển” biểu hiện gen mà không liên quan đến sự thay đổi trình tự ADN cơ bản. Nói cách khác, hai cá thể có trình tự gen (chuỗi nucleotide) giống nhau nhưng lại có thể biểu hiện khác nhau tùy vào “lớp” thông tin di truyền bổ sung này. 1. Cơ chế chính của epigenetics a. Methy hóa ADN (DNA methylation) - Hiện tượng gắn nhóm methyl (–CH₃) lên các bazơ cytosine, thường là tại vị trí CpG (cytosine–phospho–guanine). - Kết quả: làm chặt mối liên kết giữa ADN và protein điều khiển phiên mã, gây ức chế phiên mã của gen. b. Biến đổi histone (Histone modification) - Histone là protein cuốn gói ADN thành cấu trúc nhiễm sắc thể. Các đầu tận (tails) của histone có thể được gắn các nhóm hóa học (methyl, acetyl, phosphate…) - Ví dụ: acetyl hóa thường làm nới lỏng cấu trúc nhiễm sắc, khuyến khích cơ chế phiên mã; methyl hóa có thể kích hoặc ức chế phiên mã tùy vị trí. c. RNA không mã hóa (Non-coding RNAs) - Các phân tử như microRNA, lncRNA,… có thể gắn vào ARN thông tin hoặc phức hợp protein, dẫn đến ức chế hoặc phân hủy ARN, gián tiếp điều hòa biểu hiện gen. 2. Tại sao những biến đổi này không thay đổi trình tự ADN? - ADN cơ bản (A, T, C, G) vẫn giữ nguyên thứ tự. - Epigenetic chỉ thêm, bớt hoặc điều chỉnh “nhóm hóa học” trên ADN/histone hoặc can thiệp trung gian qua RNA, nên bản mã di truyền gốc không bị đứt đoạn, thay thế hay cắt ghép. 3. Cơ chế truyền sang thế hệ con cháu a. Trốn tránh tái lập trình (reprogramming escape) - Trong quá trình tạo giao tử (trứng, tinh trùng) và phôi giai đoạn đầu, hầu hết dấu ấn epigenetic được “làm mới” (demethylation) để tạo nền tảng linh hoạt. - Một số vùng đặc biệt (như vùng imprinted genes) “né” cơ chế này và duy trì nhóm methyl/histone modification. b. Imprinting di truyền (Genomic imprinting) - Một số gen chỉ biểu hiện từ bố hoặc mẹ (mono-allelic expression) do dấu ấn epigenetic khác biệt. - Ví dụ: gen H19/IGF2 trên NST số 11 của người. c. Ảnh hưởng môi trường lên giao tử - Dinh dưỡng, stress, độc chất,… có thể thay đổi mức methyl hóa hoặc biểu hiện non-coding RNA trong tinh hoàn/trứng. - Các dấu ấn này theo giao tử sang hợp tử, làm thay đổi mô hình phiên mã khi phát triển phôi. 4. Ví dụ thực nghiệm - Ở chuột, khẩu phần ít methyl-donor (folate, choline) của mẹ làm thay đổi màu lông và nguy cơ bệnh cho con/cháu. - Ở người, nghiên cứu trên con cháu những người bị đói kém Famine ở Hà Lan 1944–45 cho thấy thay đổi methyl hóa gen liên quan đến chuyển hóa, bệnh tim mạch… Tóm lại, epigenetics điều chỉnh “mức độ” bật/tắt của gen qua các dấu ấn methyl hóa, biến đổi histone và RNA không mã hóa. Một phần trong những dấu ấn này có thể vượt qua bước “làm mới” ở giao tử, từ đó ảnh hưởng đến biểu hiện gen và tính trạng của con/cháu mà không đụng chạm đến trình tự DNA gốc.