Yêu cầu tổng hợp 4-methoxyphenylacetic acid từ toluen (C6H5CH3) bằng tối đa 4 bước phản ứng. a) Viết sơ đồ các bước (mỗi bước nêu chất phản ứng chính và điều kiện/thuốc thử), vẽ công thức cấu tạo cho c...

Để tổng hợp 4-methoxyphenylacetic acid (axit $p$-methoxyphenylacetic) từ toluen trong tối đa 4 bước, chúng ta cần thực hiện các chiến lược: gắn nhóm methoxy ($-OCH_3$) vào vị trí para và kéo dài mạch carbon tại nhóm methyl thành nhóm $-CH_2COOH$.

Dưới đây là sơ đồ tổng hợp tối ưu:

a) Sơ đồ các bước tổng hợp

• Bước 1: Nitrophot hóa toluen
• Thuốc thử: $HNO_3$ đặc / $H_2SO_4$ đặc, $0 - 5^\circ C$.
• Sản phẩm: $p$-nitrotoluen (tách khỏi đồng phân ortho bằng chưng cất hoặc kết tinh phân đoạn).
• Bước 2: Chuyển hóa nhóm $-NO_2$ thành $-OCH_3$ (Qua muối diazoni)

1. Khử hóa: $Fe/HCl$ hoặc $H_2/Pd$.
2. Diazoni hóa: $NaNO_2/HCl, 0-5^\circ C$.
3. Thế nhóm methoxy: Cho muối diazoni phản ứng với $CH_3OH$, đun nóng.

• Sản phẩm: $p$-methoxytoluen (còn gọi là $p$-methylanisole).
• Bước 3: Brom hóa mạch nhánh (Phản ứng Wohl-Ziegler)
• Thuốc thử: $NBS$ (N-Bromosuccinimide), $CCl_4$, ánh sáng ($h\nu$) hoặc peroxide.
• Sản phẩm: $p$-methoxybenzyl bromide.
• Bước 4: Tạo nhóm chức acid (Cộng cyanide và thủy phân)

1. Thế nucleophile: $NaCN$ trong $DMSO$ hoặc $EtOH$.
2. Thủy phân: $H_3O^+, \Delta$.

• Sản phẩm: 4-methoxyphenylacetic acid.

b) Cơ chế chi tiết cho bước quan trọng nhất (Bước 3: Brom hóa mạch nhánh)

Bước này mang tính quyết định để chuyển nhóm $-CH_3$ thành $-CH_2-$, tiền thân của nhóm acid, mà không làm ảnh hưởng đến vòng thơm giàu electron (do nhóm $-OCH_3$ hoạt hóa mạnh).

Cơ chế gốc tự do (Radical Mechanism):

1. Khơi mào: Một lượng vết $Br_2$ (sinh ra từ $NBS$) phân cắt dưới tác dụng của ánh sáng:
2. $Br_2 \xrightarrow{h\nu} 2Br^\bullet$
3. Phát triển mạch:

• Gốc $Br^\bullet$ tấn công vào vị trí benzylic của $p$-methoxytoluen:
• $p\text{-}CH_3OC_6H_4\text{-}CH_3 + Br^\bullet \rightarrow p\text{-}CH_3OC_6H_4\text{-}CH_2^\bullet + HBr$
• Gốc benzyl trung gian được ổn định cộng hưởng bởi vòng thơm.
• Gốc benzyl này phản ứng với $Br_2$ để tạo sản phẩm và tái tạo gốc $Br^\bullet$:
• $p\text{-}CH_3OC_6H_4\text{-}CH_2^\bullet + Br_2 \rightarrow p\text{-}CH_3OC_6H_4\text{-}CH_2Br + Br^\bullet$

1. Vai trò của NBS: $NBS$ phản ứng với $HBr$ vừa sinh ra để duy trì nồng độ $Br_2$ ở mức rất thấp, tránh phản ứng cộng hoặc thế vào vòng thơm.

c) Các vấn đề cạnh tranh và cách giảm thiểu

Khi thực hiện quy trình này, có 2 vấn đề chính thường gặp:

1. Sự hình thành đồng phân ortho (Ở bước 1):

• Vấn đề: Phản ứng nitro hóa toluen tạo ra hỗn hợp $o$-nitrotoluen và $p$-nitrotoluen.
• Giải pháp: Tận dụng sự khác biệt về tính chất vật lý (điểm sôi, điểm kết tinh) để tách đồng phân para. Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp ($0 - 5^\circ C$) để tăng tỉ lệ chọn lọc vị trí para.

1. Brom hóa vào nhân thơm (Ở bước 3):

• Vấn đề: Nhóm $-OCH_3$ hoạt hóa vòng thơm rất mạnh, khiến tác nhân halogen dễ tấn công vào vị trí ortho so với $-OCH_3$ (thế SEAr).
• Giải pháp: Sử dụng $NBS$ thay vì $Br_2$ nguyên chất. $NBS$ trong dung môi kém phân cực ($CCl_4$) giữ nồng độ $Br_2$ tự do cực thấp, ưu tiên phản ứng thế gốc tự do tại mạch nhánh (đòi hỏi năng lượng hoạt hóa thấp hơn nhờ gốc benzyl bền) thay vì thế ái điện tử vào vòng.

1. Thủy phân không hoàn toàn (Ở bước 4):

• Vấn đề: Nhóm $-CN$ có thể chỉ dừng lại ở dạng amide ($-CONH_2$).
• Giải pháp: Tăng thời gian đun hồi lưu với acid mạnh ($H_2SO_4$ hoặc $HCl$ đặc) để đảm bảo thủy phân hoàn toàn thành acid carboxylic.