Giải thích các cơ chế điều hòa biểu hiện gen trong tế bào nhân thực, bao gồm điều hòa ở mức phiên mã và sau phiên mã, và vai trò của các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến quá trình này.

Trong tế bào nhân thực, biểu hiện gen được điều hoà ở nhiều cấp độ khác nhau để đảm bảo sản phẩm gen (protein hoặc RNA chức năng) xuất hiện đúng lúc, đúng lượng và ở đúng ngưỡng sinh lý. Có thể phân chia thành hai nhóm cơ chế chính: điều hòa ở mức phiên mã và điều hòa sau phiên mã, đồng thời chịu ảnh hưởng mạnh mẽ từ các tín hiệu môi trường. 1. Điều hòa ở mức phiên mã 1.1. Cấu trúc chromatin - Methyl hóa DNA (ví dụ: 5-methylcytosine) làm cô đặc vùng promoter, ức chế sự gắn kết của ARN polymerase II. - Điều chỉnh mức độ acetyl hóa histone (HATs acetyl hóa: mở cấu trúc, thúc đẩy phiên mã; HDACs deacetyl hóa: cô đặc, ức chế phiên mã). - Các phức hợp remodeler (SWI/SNF, ISWI…) di chuyển nucleosome, tạo “cửa sổ” cho các yếu tố phiên mã và polymerase tiếp cận DNA. 1.2. Yếu tố phiên mã (Transcription factors – TFs) - TF đặc hiệu gắn lên các trình tự điều hoà cis (promoter, enhancer, silencer). - Enhancer có thể hoạt động xa promoter (qua vòng DNA) để tập trung các co-activator, làm tăng tần suất khởi đầu phiên mã. - Silencer/repressor hút co-repressor, đồng thời thu hút HDACs hoặc methyltransferase để ức chế phiên mã. 1.3. Phức hợp đồng tác động (Co-activators/Co-repressors) - Co-activators như p300/CBP kết hợp với TF để acetyl hóa histone, gia tăng môi trường “mở”. - Co-repressors như NCoR/SMRT liên kết cùng repressor, thu hút HDACs, thúc đẩy cô đặc chromatin. 1.4. Tín hiệu xuyên màng (Signal transduction) - Các hormon (estrogen, cortisol), yếu tố tăng trưởng (EGF, PDGF) kích hoạt kinase cascade (MAPK, JAK/STAT…), dẫn đến phosphoryl hóa TF, thay đổi khả năng gắn DNA hoặc tương tác với co-factors. - Cơ chế này tạo liên kết chặt chẽ giữa tín hiệu môi trường và mức độ phiên mã của các gen đích. 2. Điều hòa sau phiên mã 2.1. Xử lý RNA sơ khai (pre-mRNA processing) - Capping ở đầu 5′ (methyl-guanosine), polyadenylation ở đuôi 3′, và splicing. - Splicing thay thế (alternative splicing) cho phép một gen sinh ra nhiều isoform protein với chức năng khác nhau. 2.2. Xuất khẩu mRNA - Các yếu tố gắn tại EJC (Exon Junction Complex) và TREX (Transcription Export Complex) hướng mRNA đã xử lý chức năng ra tế bào chất. - mRNA thiếu capping, poly(A) hoặc splicing không đầy đủ sẽ bị giữ lại và phân huỷ trong nhân. 2.3. Ổn định và phân huỷ mRNA - Sequences đặc hiệu trong 3′UTR (AU-rich elements) gắn protein hoặc miRNA, xác định tuổi thọ mRNA. - miRNA và siRNA hình thành RISC, nhận diện mục tiêu qua bắt cặp bổ sung, gây phân huỷ hoặc ức chế dịch mã mRNA. 2.4. Điều hòa dịch mã - Các yếu tố khởi đầu dịch mã (eIFs) và cơ chế uORF/IRES quyết định tỉ lệ ribosome khởi đầu trên mRNA. - Phosphoryl hóa eIF2α (qua các kinase stress-activated) ức chế dịch mã toàn phát, chỉ cho phép tổng hợp protein thiết yếu chống stress. 2.5. Điều hòa ở mức protein - Một số protein vừa mới sinh tổng hợp phải trải qua giai đoạn gấp nếp (chaperone), biến đổi sau dịch mã (phosphoryl hóa, glycosyl hóa) mới có hoạt tính. - Bảo vệ hay tiêu hủy protein thông qua ubiquitin-proteasome system, điều chỉnh nồng độ protein chức năng. 3. Vai trò của các yếu tố môi trường 3.1. Hormone và yếu tố tăng trưởng - Estrogen kích hoạt thụ thể nội bào (nuclear receptor), liên kết trực tiếp lên DNA để điều hoà biểu hiện gen. - Insulin, IGF-1… qua tín hiệu PI3K/Akt, mTOR tăng tổng hợp protein và tăng dịch mã các gen liên quan đến sinh trưởng. 3.2. Stress sinh học và môi trường - Nhiệt độ cao, thiếu oxy (hypoxia), ROS gây kích hoạt HSFs, HIF-1α để tổng hợp heat-shock proteins hoặc các enzyme thích nghi thiếu oxy. - Bức xạ UV làm tăng p53, ức chế chu trình tế bào, thúc đẩy sửa chữa DNA hoặc tự hủy tế bào (apoptosis). 3.3. Chất dinh dưỡng, pH, độ mặn - Thiếu glucose kích hoạt AMPK, ức chế mTOR, giảm tổng hợp protein. - Thay đổi pH, áp suất thẩm thấu kích hoạt kinase stress (p38 MAPK), điều hoà biểu hiện gen ứng phó stress thẩm thấu. 3.4. Tín hiệu vi sinh và độc tố - Cytokine (TNF-α, IL-1) qua NF-κB thúc đẩy tổng hợp protein viêm. - Độc tố tế bào vi khuẩn (ví dụ: LPS) kích hoạt TLRs, dẫn đến điều hoà biểu hiện gen đáp ứng miễn dịch. Kết hợp linh hoạt tất cả các cơ chế trên giúp tế bào nhân thực điều chỉnh chính xác và nhanh nhạy đáp ứng với nhu cầu nội bào lẫn tín hiệu ngoại cảnh.