Trong một bước quan trọng của tổng hợp thuốc, cần hiệp hợp hai phân tử nhỏ tạo liên kết C–C có chọn lọc cao (enantiomer giàu). a. Nêu hai chiến lược xúc tác để đạt độ chọn lọc quang học cao (một dùng x...

Để tạo liên kết $\mathrm{C}-\mathrm{C}$ chọn lọc quang học trong tổng hợp thuốc, có thể dùng xúc tác kim loại với phức chất chuyển tiếp không đối xứng (ví dụ: phức chất RodiPark) hoặc xúc tác hữu cơ (organocatalysis) với các phân tử hữu cơ nhỏ có khả năng tạo tiền chất bất đối xứng. ee (enantiomeric excess) được đánh giá bằng các phương pháp như HPLC hoặc sắc ký khí trên cột không đối xứng, cho biết độ lệch so với hỗn hợp racemic. Vấn đề scale-up có thể bao gồm việc giữ nguyên độ chọn lọc quang học, chi phí và hiệu suất, và có thể giải quyết bằng các kỹ thuật như xúc tác bất động hóa, chu trình hóa liên tục, hoặc dùng enzyme.
a. Hai chiến lược xúc tác để đạt độ chọn lọc quang học cao
1. Xúc tác kim loại (Chiral Metal Catalysis):
- Chiến lược: Sử dụng các phức chất kim loại chuyển tiếp (như Rh, Ru, Ir) kết hợp với phối tử hữu cơ không đối xứng (ví dụ: BINAP, PHOX).
- Nguyên tắc: Phối tử bất đối xứng bao quanh trung tâm kim loại tạo ra một môi trường hóa học không đối xứng, hướng phản ứng hình thành liên kết C-C theo một con đường ưu tiên, tạo ra một đồng phân quang học mong muốn. Ví dụ, trong các phản ứng hiđrogen hóa hoặc xúc tác $C-C$, sự tương tác của chất phản ứng với tâm kim loại và phối tử bất đối xứng sẽ quyết định cấu hình tuyệt đối của sản phẩm.

2. Xúc tác hữu cơ (Organocatalysis):
- Chiến lược: Dùng các phân tử hữu cơ nhỏ, không chứa kim loại, có cấu trúc bất đối xứng để xúc tác phản ứng.
- Nguyên tắc: Các xúc tác hữu cơ này hoạt động theo nhiều cơ chế khác nhau, như:
- Xúc tác qua ion iminium/enamine: Các xúc tác như proline có thể tạo liên kết cộng hóa trị tạm thời với carbonyl của chất phản ứng, tạo ra các trung gian có cấu hình bất đối xứng, sau đó phản ứng tiếp để tạo ra sản phẩm mong muốn với độ chọn lọc cao.
- Xúc tác theo kiểu axit-baz hoặc lực liên kết hydro: Các xúc tác có khả năng hoạt động như axit Lewis hoặc baz Lewis, hoặc tạo các liên kết hydro không đối xứng để định hướng phản ứng.
b. Giải thích nguyên tắc hoạt động và cách đánh giá ee
- Nguyên tắc hoạt động (Nói chung cho cả hai loại xúc tác):
- Bản chất của phản ứng chọn lọc quang học là sự hình thành một trung gian hoặc trạng thái chuyển tiếp ưu tiên, trong đó các chất phản ứng tiếp cận trung tâm hoạt động của xúc tác theo một định hướng không đối xứng đặc biệt.
- Môi trường bất đối xứng này được tạo ra bởi cấu trúc ba chiều của xúc tác (cấu trúc của phối tử kim loại hoặc cấu trúc của phân tử hữu cơ), dẫn đến sự hình thành một đồng phân quang học có năng lượng thấp hơn so với đồng phân kia.