Lập lộ trình 3 bước từ anilin đơn giản tới một amin dị vòng làm tiền chất dược phẩm. a. Liệt kê các bước chính, tác nhân và điều kiện quan trọng. b. Nêu các vấn đề bảo vệ nhóm chức và cách khắc phục. c...

a. Lộ trình 3 bước và điều kiện phản ứng
Lộ trình được đề xuất ở đây là tổng hợp 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, một amin dị vòng cơ bản, từ anilin. Hợp chất này là tiền chất quan trọng để tổng hợp nhiều loại thuốc, bao gồm thuốc chống sốt rét và thuốc chống loạn thần kinh.

Bước 1: N-Acyl hóa anilin
Mục đích: Bảo vệ nhóm amin (-NH 
2
​
) của anilin để tránh các phản ứng phụ không mong muốn trong các bước tiếp theo.

Tác nhân: Anhydride acetic ((CH 
3
​
CO) 
2
​
O) hoặc acetyl clorua (CH 
3
​
COCl).

Điều kiện: Phản ứng xảy ra ở nhiệt độ phòng hoặc được đun nhẹ.

Sản phẩm trung gian: Acetanilide (C 
6
​
H 
5
​
NHCOCH 
3
​
).

Bước 2: Phản ứng Friedel-Crafts Acyl hóa
Mục đích: Đưa nhóm acyl vào vị trí para (p-) trên vòng benzene.

Tác nhân: Acetyl clorua (CH 
3
​
COCl) hoặc anhydride acetic ((CH 
3
​
CO) 
2
​
O) với xúc tác là Lewis acid, điển hình là AlCl 
3
​
 khan.

Điều kiện: Phản ứng được thực hiện trong dung môi trơ (như CS 
2
​
) và cần phải có sự kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt để tránh các phản ứng phụ.

Sản phẩm trung gian: p-Acetamidoacetophenone (p−CH 
3
​
CO−C 
6
​
H 
4
​
−NHCOCH 
3
​
).

Bước 3: Khử hóa và đóng vòng
Mục đích: Khử nhóm keto và đóng vòng để tạo thành amin dị vòng.

Tác nhân:

Khử hóa nhóm keto: Có thể sử dụng NaBH 
4
​
 hoặc LiAlH 
4
​
 để khử nhóm keto thành nhóm alcohol.

Đóng vòng: Sau đó, sử dụng xúc tác acid (như H 
2
​
SO 
4
​
) để khử nước và tạo vòng.

Một phương pháp hiệu quả hơn: Sử dụng phản ứng Leimgruber–Batcho hoặc phương pháp tương tự để tổng hợp trực tiếp. Tuy nhiên, nếu đi theo lộ trình cơ bản, ta có thể sử dụng chất khử mạnh như LiAlH 
4
​
 để khử cả nhóm keto và nhóm amide, sau đó có thể cần một bước hydro hóa vòng.

Một cách tiếp cận khác (phổ biến hơn): Khử hóa trực tiếp bằng hydro hóa xúc tác.

Sản phẩm cuối cùng: 1,2,3,4-tetrahydroquinoline (C 
9
​
H 
11
​
N).

b. Vấn đề bảo vệ nhóm chức và cách khắc phục
Vấn đề: Nhóm amin (-NH 
2
​
) trên anilin là một nhóm kích hoạt vòng benzene rất mạnh, dễ bị oxy hóa và phản ứng không kiểm soát trong các bước acyl hóa vòng.

Cách khắc phục:

Bảo vệ bằng N-Acyl hóa: Như đã đề cập ở Bước 1, việc acetyl hóa anilin thành acetanilide làm giảm tính hoạt hóa của nhóm -NH- và bảo vệ nó khỏi các phản ứng phụ. Đồng thời, nhóm acetamide lại định hướng thế vào vị trí para- (p-), giúp phản ứng Friedel-Crafts diễn ra chọn lọc.

Tái tạo nhóm amin: Sau khi hoàn thành các phản ứng trên vòng, nhóm acetyl có thể được loại bỏ dễ dàng bằng cách thủy phân trong môi trường acid hoặc bazơ loãng để tái tạo lại nhóm amin.

c. Các phép thử xác nhận sản phẩm
Để đảm bảo các sản phẩm trung gian và cuối cùng được tổng hợp thành công, các sinh viên cần thực hiện các phép thử sau:

1. Xác nhận Acetanilide (Sản phẩm trung gian 1)
Điểm nóng chảy: So sánh điểm nóng chảy của sản phẩm với giá trị lý thuyết (khoảng 114°C−115°C).

Phổ IR (Hồng ngoại):

Amin: Vòng benzene có các dao động đặc trưng ở vùng 1600 và 1500 cm 
−1
.

Amide: Có dải hấp thụ mạnh của liên kết C=O ở khoảng 1680-1690 cm 
−1
 và liên kết N-H ở 3200-3400 cm 
−1
.

Phổ NMR (Cộng hưởng từ hạt nhân):

1H-NMR: Có tín hiệu của proton trên nhóm -NH- ở khoảng 8 ppm và tín hiệu của 3 proton trên nhóm −CH 
3
​
 của nhóm acetyl ở khoảng 2.1 ppm.

13C-NMR: Có tín hiệu đặc trưng của carbon C=O ở khoảng 170 ppm.

2. Xác nhận 1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Sản phẩm cuối cùng)
Phổ IR:

Vòng dị vòng bão hòa sẽ không có các dải hấp thụ của liên kết C=C trong vòng benzene. Thay vào đó sẽ xuất hiện các dao động đặc trưng của liên kết C-N.

Liên kết C-H trên vòng bão hòa sẽ có dao động ở khoảng 2900 cm 
−1
.

Phổ khối (Mass Spectrometry - MS):

Xác định khối lượng phân tử chính xác (M+•) là 133,0892 g/mol.

Phổ NMR:

1H-NMR: Tín hiệu của các proton trên vòng dị vòng bão hòa (dải methylen và metin) sẽ xuất hiện ở vùng dịch chuyển hóa học cao hơn so với vòng benzene.

13C-NMR: Tín hiệu của các carbon trong vòng dị vòng sẽ xuất hiện ở vùng dịch chuyển hóa học khác biệt so với vòng benzene, xác nhận sự thay đổi cấu trúc.